衰老往往伴随着严重的认知障碍、记忆丧失和与年龄相关的抑郁症。海马是调控学习和记忆的关键脑区，也参与抑郁症的发生和发展。抑郁症患者海马体积减小、神经再生功能出现障碍。

注入年轻血液因子或阻断促衰老因子已被证明可以减轻年龄相关的神经发生功能障碍、记忆力下降和嗅觉。其中一种血液因子是生长分化因子11 (GDF11)，是转化生长因子β (TGF-β)超家族的成员，在胚胎发育中发挥重要调控作用。

GDF11被认为是成年海马神经再生的负性调控因子：外周血液中GDF11分子水平随着年龄增加而降低；老年小鼠中注射重组蛋白GDF11 (rGDF11)可以逆转海马神经再生障碍。

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2023年2月巴黎西岱大学巴斯德研究所Lida Katsimpardi研究团队在Nature Aging杂志上发表文章揭示生长分化因子11 可通过增强神经元自噬过程发挥抗抑郁作用。

研究人员发现抑郁症患者血清中GDF11蛋白水平降低。22月龄小鼠（老年小鼠）表现出学习记忆功能障碍、在悬尾实验中不动时间增加，表现出糖水消耗缺失的快感缺失症状，在社交行为中主动逃避行为增加，表现出认知功能障碍和抑郁样行为。腹腔连续注射2周GDF11重组蛋白后可明显改善上述行为障碍。

图1：腹腔注射GDF11可显著改善老年相关的抑郁样症状

进一步通过免疫荧光实验老年小鼠海马脑区神经再生减少、衰老的细胞数量显著增加，自噬相关蛋白FoxO3a、Beclin 1（自噬过程开始时被激活）、LC3（自噬体形成的关键蛋白）表达降低，在给予腹腔注射GDF11重组蛋白后可逆转这些障碍。然而有意思的是，侧脑室注射GDF11重组蛋白可以明显改善衰老引起的认知功能障碍和抑郁行为障碍，但并不会增加海马脑区神经再生。

离体细胞实验发现GDF11并不促进海马神经细胞分化，但可明显激活海马神经元，增加树突棘密度，促进自噬相关蛋白Beclin 1和LC3表达，这就表明GDF11可能并不通过海马神经发生过程，而是通过调控自噬过程发挥抗抑郁作用。

图2：敲低Beclin 1后可明显阻断GDF11的效应

通过病毒特异性敲低Beclin 1后可明显阻断GDF11激活海马神经元、增强突触可塑性和自噬过程的效应。单细胞测序实验表明调控自噬的关键信号mTOR通路在GDF11处理后发生显著变化，分子实验发现GDF11处理后mTOR通路抑制性复合物Deptor表达增加，mTOR信号正向调控因子(S6K1)表达降低，负向调控因子4E-BP1表达升高，这就表明GDF11可通过抑制mTOR信号促进海马神经元自噬过程。

本文发现外周腹腔注射GDF11可抑制mTOR信号，增强海马神经元自噬信号，激活神经元明显改善老年相关的学习记忆和抑郁样行为。